El poblamiento del territorio que hoy pertenece a Mesón frío es anterior a la ocupación Romana y prueba de ello son el espolio arqueológico encontrado a lo largo del municipio y el castro de Ciudadela.
La hermosa iglesia matriz de San Nicolás (reconstruida en 1877, el techo mantiene sus magníficos paneles del siglo XVI, cada uno exhibiendo el retrato de un santo), o los claustros del antiguo Convento de San Francisco, del siglo XVIII, que ahora albergan los Paços do Concelho y el Puesto de Turismo.
Se cree que el nacimiento de este pueblo ha sido alrededor del año III dC debido a que se demostró que era un punto de paso de viajeros que se alojaban en las albergues (mansiones frigidae), existente en las principales vías del Imperio Romano, y que agasajaban los los viajeros, suministraban comidas, guardaban los caballos y servían de estación de mudanza de estos mismos animales.
Hoy se sabe que el nombre Mesão Frío proviene de la evolución lingüística de la palabra latina para las albergues, "mansiones frigidae".
Este municipio es conocido como la Puerta del Duero, debido a tener en su territorio los primeros marcos Pombalinos de la Región Demarcada del Duero, establecido por Marqués de Pombal en el s. XVIII, y también por estar al límite de esta misma región.
Con paisajes magníficos sobre el Duero, que deslumbran cualquiera, Mesão Frío todavía tiene otro punto fuerte, la gastronomía duriense.